この核酸医薬品の化学修飾核酸の開発が進むにつれて、天然の核酸と異なり「生体内ヌクレアーゼ分解耐性」、「体内安定性の向上」、「細胞内への取組効率の向上」、「標的配列（細胞内mRNA/pre-mRNA）等」、「毒性の低減」「標的部位への結合力向上」といった薬剤的機能が改善され、現在開発の促進および製品化に至っている（表1）。
現在まで、アンチセンス、siRNA、mRNA、アプタマー、CpGオリゴ、デコイ核酸の6種類のモダリティナーが存在しており、各核酸医薬品の構造・塩基・標的・作用部位が明らかになっている。

2-1) 製造フロー

原材料→ 固相合成→ 切り出し/脱保護→ 限外濾過（濃縮/脱塩）→ クロマトグラフィ-精製→ 濃縮/脱塩→必要により２本鎖形成→ 凍結乾燥

2-2) 固相合成（ホスホアミダイト法による固相合成サイクル）

作用機序の違い、又は機能性向上を指向した化学修飾体導入により核酸医薬品の有効成分であるオリゴヌレオチド構造は多岐に渡るが、そのほとんどが同一の合成法であるホスホロアミド法により合成される（図2）。

合成ステップ

• ① 脱保護化（糖の5’水酸基を保護しているジメトキシトリチル基（DMTr基）を除去する反応点）
• ② カップリング（ヌクレオチド鎖の伸長）>
• ③ 糖未反応5’位水酸基のアセチル化による不活性化
• ④ 酸化/硫化
• ⑤ キャッピング（未反応物の不活化）

2-3) 人工修飾核酸の修飾

• ① 塩基（図1のBase）への修飾

  生体は、外界から侵入したウイルス等を認識する自然免疫を活性化する機構があり、核酸医薬品を設計する上でウイルス等を認識する生体のTLR（Toll-like receptor）について注意する必要がある。
  塩基部への修飾された5メチルシトシンは、核酸医薬品を認識するTLR9の基質になることを防ぎ自然免疫反応を起こさないことが知られている。

• ② リン酸の修飾

  リン酸部位を修飾した人口核酸ホスホロチオアートは、リン酸ジエステル結合に関わらずフリーの酸素原子を硫黄原子に置換したものでヌクレアーゼによる分解耐性を高くし血中滞留性が天然のオリゴ核酸に比し向上する。

• ③ 糖の修飾

  糖部の2’炭素をターゲットにメチル化（2’-OME）と2’-Fの修飾は、ヌクレアーゼによる分解耐性の付与だけでなく相補鎖との結合親和性を向上させる（2’炭素と4’炭素の架橋核酸の高い標的部位との結合）。

2-3) 分解物

2-4) 精製法

限外濾過（濃縮、アンモニア・脱保護された保護基の低分子除去）
カラムクロマトグラフィーによる分離精製（逆相イオンペアーモードまたは陰イオン交換モード）

2-4) 規格および試験法